艾维（叶玉卿 饰）是一位小有名气的外科医生，有一个相恋多年的同行兼男友李（林韦辰 饰），两人感情十分稳定。一次偶然中，艾维意外撞见了李与自己闺蜜之间的奸情，大受打击的艾维决定远赴澳门散心。医院接收了一位名叫阿龙（任达华 饰）的重伤病人，好不容易苏醒的阿龙发现自己失去了 记忆。就是这样一个过往一片空白的男人，他与艾维意外的相遇了。随着时间的推移，阿龙和艾维之间的距离越来越近，感情迅速升温难舍难分，可是，艾维明白，自己终将回到香港，回到岗位之上，情深意重的阿龙决定追随。阿龙忘记了过去，但过去却并不愿意放过阿龙，紧随其后的，是邪恶而又猖狂的黑帮分子。

钵兰街的大姐大洪兴十三妹（吴君如饰）从东星混混花弗（敖志君饰）手中救回女友SASA（植敬雯饰）。不料SASA早暗地里与花弗串通陷害十三妹，十三妹一怒之下对其家法处置。属下韩宾（尹阳明）一直对十三妹忠心耿耿，更把爱意放在心底。一次韩宾陪同十三妹拜祭亡父阿达（吴孟达饰），遂让十三妹回忆起昔年往事。十三妹原名崔小小，其父是洪兴一名小混混，她与好友张美润（杨恭如）整日混迹于玻澜街，一起为东星打手卓可乐（方中信）神魂颠倒。岂料恶霸咸湿（程东）杀死了吹水达，十三妹决定为父报仇……

1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。

1991年，香港黑帮龙头倪坤被杀，倪氏家族旗下五大头目中除韩琛（曾志伟）外，均伺机背叛发难，不料却被倪家不起眼的第二代倪永孝（吴镇宇）不费一兵一卒牵制，此举引来重案祖督察黄志诚（黄秋生）的戒心，使其派出警校学生陈永仁（余文乐）渗入倪家进行长期的卧底工作，而韩琛为了巩固势力，早在警察内部安插了线人刘建明（陈冠希）。三年后，事业蒸蒸日上的倪永孝为安枕无忧，决意将五大头目一举歼灭，却因疏忽让韩琛成为漏网之鱼。1997年，大难不死的韩琛重出江湖，为替死去的同事报仇，黄志诚找到他商议合作除掉倪永孝的事宜，不久却发现此举铸成大错，而各自为自己的尴尬身份苦恼的陈永仁和刘建明，则在无间道的路上越行越远。

1986年，底层小人物阿鸡（黄秋生）做掉大佬及其老婆后逃离香港来到南非约翰内斯堡，被开有一家中餐馆的旧友阿坚（罗莽）收留。10年过去，阿鸡依旧是拿最低薪水却干最多活计的杂工，加上常被阿坚老婆欺负、找不到女人解决性欲，他的生活非常压抑。阿坚不想从善欺黄种人的白人手里花高价购买餐馆所需的食材，和阿鸡驱车来到土着黑人开的异常恐怖的市场，回返时两人因逃避猛兽追击令汽车熄火，阿鸡得空竟奸杀一名昏迷的女黑人，感染异常恐怖的伊波拉病毒（可通过血液、精液、唾液等传播），但他因体内有该病毒的抗体没有死去。其后，阿鸡将从他身上将该病毒感染的阿坚夫妇惨杀、用他们的肉做成美味汉堡，更携该病毒来到香港欲与昔日女友阿霞（陈妙瑛）重修旧好